Agonistes alpha 2

ADRÉNOMÉTIQUE ALPHA-2
ET ANESTHÉSIE

Toshiki Mizobe, Mervyn Maze:
// Nouveaux médicaments en anesthésie Vol. 33,
N. 1, 1995, P. 81-103

La clonidine, un agoniste des récepteurs 2-adrénergiques (A2AP), a été introduite dans la pratique clinique comme antihypertenseur il y a plus de 25 ans. En plus d'être utilisée comme antihypertenseur, la clonidine a été utilisée pour de nombreuses affections allant de la pathologie psychiatrique au traitement des enfants souffrant d'un retard de croissance. En pratique vétérinaire, il est utilisé comme anesthésique depuis plusieurs années. Des études expérimentales et cliniques ont conduit les anesthésiologistes à se concentrer ces dernières années sur l'utilisation de médicaments de cette classe comme médicaments pour l'anesthésie. La dernière tendance est le développement et l'utilisation de médicaments supersélectifs tels que la dexométédomidine.

Fondamentaux de la pharmacologie.

Classification des récepteurs adrénergiques.
Alquist a différencié les récepteurs adrénergiques en sous-classes alpha et bêta, et cette classification sous-tend la division selon le mécanisme d'action et la puissance des préparations modernes de catécholamines synthétiques et naturelles. L'intensité d'action des catécholamines sur les récepteurs bêta-adrénergiques a permis de distinguer deux sous-classes de récepteurs adrénergiques bêta 1 et bêta 2. Quant aux récepteurs alpha-adrénergiques, l'étape suivante a été de les définir comme des récepteurs adrénergiques qui régulent la libération de neurotransmetteurs. À la suite de ces études physiologiques, il a été constaté que les arénorécepteurs alpha-2 sont situés dans la présynapse et alpha 1 dans la post-synapse. Cette belle classification anatomique était cependant inutile, car de tels récepteurs alpha-2 adrénergiques ont été trouvés qui étaient localisés post-synaptiquement ou même en dehors de la synapse, et il est donc assez difficile de les appeler régulateurs de la libération de neurotransmetteurs. La synthèse d'antagonistes sélectifs des récepteurs alpha-adrénergiques a conduit au fait que les récepteurs alpha-adrénergiques sont désormais classés en deux sous-groupes selon le principe pharmacologique. La classification pharmacologique actuelle en récepteurs adrénergiques alpha-1 et alpha-2 est basée sur la réponse qui se produit en réponse aux agonistes sélectifs pour l'alpha-1 c'est la prazosine et pour l'alpha-2 c'est la yohimbine.

Classification des récepteurs alpha-2 adrénergiques
Il existe deux nomenclatures distinctes de ces récepteurs, l'une basée sur des traits pharmacologiques (alpha 2 A, B ou C) et l'autre sur le poids moléculaire, et le développement de ces deux nomenclatures a donné le résultat final des récepteurs alpha 2 adrénergiques, à leur tour, sont divisés en trois sous-groupes. Conformément à la classification génétique moléculaire, qui repose sur la localisation du gène responsable de la synthèse de la protéine réceptrice dans le chromosome, on distingue les sous-groupes suivants: alpha-2 C2 dans le deuxième chromosome, alpha-2 C4 dans le quatrième et alpha-2 C10 dans le dixième chromosome. Différentes régions du cerveau, ainsi que dans différents organes, contiennent généralement différents sous-types de récepteurs, mais ce n'est pas du tout nécessaire..

Structure des récepteurs adrénergiques alpha-2
La structure de ces récepteurs est identique à celle des autres récepteurs de neurotransmetteurs, y compris les autres récepteurs adrénergiques alpha 1 et bêta, la structure muscarinique, la dopamine. récepteurs des opiacés, de l'adénosine et de la sérotonine. Ces protéines sont constituées d'une seule chaîne polypeptidique, qui pénètre à travers la membrane cellulaire sept fois de suite. Les domaines récepteurs hydrophobes liés à la membrane sont très similaires dans leur structure primaire. On pense donc que les sites hydrophobes reconnaissent des ligands endogènes tels que l'épinéphrine et la norépinéphrine. Différentes protéines adrénorécepteurs ont des structures différentes des régions cytoplasmiques. Ceci est la base de la réaction du récepteur et la composition du cytosol affecte également ce processus. Cela se voit particulièrement clairement sur l'exemple de la façon dont les récepteurs forment des «points de contact» avec les mécanismes effecteurs, à commencer par les protéines qui se lient à la guanine (protéines G).

Protéines G.
Ces protéines de liaison assurent le transfert du potentiel transmembranaire vers le mécanisme effecteur, qui peut être un canal ionique transmembranaire ou une cascade intracellulaire de messagers secondaires. Attribué environ 20 types de protéines G, qui diffèrent par la composition en acides aminés dans l'une des trois sous-unités, à savoir alpha. Cela garantit la spécificité de la réaction réalisée à travers chaque type de récepteur adrénergique. Les protéines G peuvent également être classées selon leur sensibilité aux toxines bactériennes, au choléra et aux toxines de la coqueluche. Il existe au moins quatre types de protéines G sensibles à la toxine de la coqueluche, qui se lient aux récepteurs alpha2 adrénergiques et assurent la médiation de la réponse physiologique par des mécanismes effecteurs.

Mécanismes effecteurs.
Tous les récepteurs alpha-2 adrénergiques, lorsqu'ils sont activés, sont capables d'inhiber l'adénylate cyclase. En conséquence, l'accumulation d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) diminue, la stimulation de la protéine kinase dépendante de l'AMPc diminue et, finalement, cela inhibe la phosphorylation des protéines cibles régulatrices. Cependant, dans de nombreux cas, la réduction de l'accumulation d'AMPc est insuffisante pour déclencher des réponses alpha-2 adrénergiques. Un autre mécanisme effecteur est l'entrée de potassium dans la cellule par les canaux potassiques activés par le calcium. Ces changements dans la perméabilité de la membrane cellulaire aux ions individuels provoquent une hyperpolarisation de la membrane et peuvent inhiber efficacement les neurones. L'activation des récepteurs alpha 2 adrénergiques inhibe également les mécanismes d'entrée du calcium dans la cellule par les canaux calciques voltage-dépendants dans les terminaisons nerveuses. Cela pourrait expliquer l'effet inhibiteur des récepteurs alpha-2 adrénergiques sur la libération extracellulaire des neurotransmetteurs..

Pharmacologie appliquée

Les alpha-2 adrénomimétiques peuvent être divisés en trois classes principales: les phényléthylamines (telles que l'alpha-méthylnorepinephrine), les imidazolines (telles que la clonidine) et les oxaloazépines (telles que l'azépexole).
La clonidine, un dérivé de l'imidazoline, est un agoniste partiel sélectif des récepteurs alpha-2 adrénergiques avec un rapport d'environ 200: 1 (alpha-1 à alpha-2) La clonidine est rapidement et presque complètement absorbée après administration orale et sa concentration plasmatique maximale est observée 60 à 90 minutes après accueil. La clonidine peut également être utilisée sous forme de patch transdermique à action prolongée et à libération prolongée. Dans ce cas, la concentration thérapeutique dans le sang est atteinte après environ deux jours. La demi-vie d'élimination de la clonidine est de 9 à 12 heures, environ 50% du médicament étant métabolisé dans le foie en métabolites inactifs, tandis que le reste est excrété inchangé par les reins..
L'alpha-méthyldopa est métabolisée en alpha-méthylnoradrénaline, qui est un agoniste complet des récepteurs alpha-2 adrénergiques et est environ 10 fois plus sélective pour l'alpha-2 que pour les récepteurs alpha 1 adrénergiques. Étant donné que la transformation du médicament en substance active est nécessaire et qu'elle se produit assez lentement (4 à 6 heures) et n'est pas toujours prévisible, jusqu'à présent, une seule forme posologique parentérale du médicament a été créée. Il s'appelle Guanabenz et est presque identique à la clonidine en termes d'effets cliniques, cependant, le médicament est moins actif que la clonidine et a une durée d'action beaucoup plus courte, car le temps de demi-élimination du médicament est de 6 heures. La guanfacine a la demi-vie la plus longue (14 à 18 heures) de tous les alpha-2 agonistes utilisés en pratique clinique. Les deux derniers médicaments cités sont des dérivés de guanidine.
La médétomidine (4- [5] - [1-2,3-diméthylphényl [éthyl] imidazole) est le prototype d'une nouvelle génération d'agonistes des récepteurs alpha-2 adrénergiques supersélectifs. Il est d'un ordre de grandeur plus sélectif que la clonidine et est un agoniste complet de cette classe de récepteurs. La médétomidine est très active et active à de très faibles concentrations (nanomolaires). Il est largement utilisé dans la pratique vétérinaire en Europe. Depuis qu'il est devenu connu que seul l'énantiomère D de ce racémate est l'ingrédient actif, la dexmédétomidine a été introduite dans la pratique clinique. Des études de stade III ont permis l'introduction de ce médicament en Europe et aux États-Unis pour une utilisation en période périopératoire.
Certains ligands ayant un cycle imidazole dans leur structure peuvent se lier à des récepteurs préférés d'imidazole non adrénergiques ainsi qu'à des récepteurs alpha-2 adrénergiques. L'effet des ligands des récepteurs alpha-2 adrénergiques sur le système cardiovasculaire dépend de l'activation ou non des récepteurs de l'imidazole.

Pharmacologie clinique des agonistes alpha-2 adrénergiques

Action pharmacologique des agonistes alpha-2 adrénergiques sur divers organes et systèmes.
système nerveux central.
La sédation est la plus importante des actions des adrénomimétiques alpha-2 sur le système nerveux central. Bien que cette propriété ne soit pas souhaitable lorsque la clonidine est prescrite à des patients souffrant d'hypertension, elle peut être très importante lorsque la même clonidine est utilisée pour la prémédication. Cette action des agonistes alpha-2 adrénergiques est significativement potentialisée lorsqu'ils sont administrés simultanément avec des benzodiazépines. Récemment, le lieu de réalisation de l'effet sédatif de ces médicaments dans le système nerveux central a été localisé. Au niveau moléculaire, c'est l'effet des agonistes alpha-2 adrénergiques sur les récepteurs post-synaptiques alpha-2 adrénergiques et la protéine G sensible à la toxine coquelucheuse, ce qui conduit à l'inhibition de l'activité de l'adénylate cyclase, ce qui, à son tour, modifie la phosphorylation des protéines qui forment des canaux ioniques.
Un autre effet très important des agonistes alpha-2 adrénergiques est l'anxiolytique, qui est comparable à celui des dérivés de benzodiazépine. La clonidine peut également soulager les crises de panique chez l'homme. Cependant, des doses plus élevées d'agonistes alpha-2 adrénergiques peuvent provoquer l'effet anxiogène inverse par la stimulation des récepteurs alpha-1..
L'activation des récepteurs alpha-2 adrénergiques a un puissant effet analgésique aux niveaux rachidien et supra-rachidien. Dans une expérience animale, la clonidine a produit un effet analgésique plus prononcé que la morphine. De plus, lorsque des opiacés et des agonistes alpha-2 adrénergiques sont administrés ensemble, une synergie de leur activité analgésique est notée. L'avantage de l'association de la clonidine avec des médicaments est qu'une dose plus faible de chaque médicament est nécessaire pour obtenir un soulagement adéquat de la douleur, ce qui réduit à la fois la fréquence et la gravité des effets secondaires. Ossipov et coll. ont étudié les interactions entre la clonidine et les opiacés chez le rat. Le type d'interaction dépendait de la voie d'administration (systémique ou intrathécale), du rapport des doses de médicaments administrés et du niveau de stimulation de la douleur (rachidienne ou supraspinale). Une synergie n'a été trouvée que lorsque les médicaments étaient administrés par voie intrathécale et uniquement lorsque l'arc réflexe se fermait au niveau de la colonne vertébrale (test d'écrasement de la queue de rat).
Eisenach et coll. a mené une étude clinique afin de déterminer comment la clonidine et le fentanyl interagissent lorsqu'ils sont administrés par voie épidurale, c'est-à-dire si leur interaction est une sommation ou une synergie dans l'analgésie postopératoire. Bien que l'analyse isobolographique ait montré la même interaction de sommation, les groupes de patients étaient trop petits pour détecter une véritable synergie de sommation, le cas échéant..
Le puissant effet analgésique de la clonidine ne peut pas être interrompu par l'administration de naloxone, un antagoniste des opiacés, donc l'analgésie donnée par les opiacés et la clonidine a des mécanismes d'action différents, mais le point d'application de ces médicaments est le même et ils ont le même mécanisme post-récepteur. Par conséquent, une tolérance croisée peut se développer pour ces médicaments. Les agonistes alpha-2 sont utiles dans les cas où le sevrage aux opiacés est présent.
Récemment, des agonistes alpha-2 adrénergiques ont été utilisés pour traiter d'autres symptômes de sevrage tels que le sevrage de l'alcool et des benzodiazépines. Chez l'homme, la dexmédétomidine peut soulager la douleur ischémique et réguler la composante affective de la douleur ischémique. Cependant, dans l'expérience, l'administration de ce médicament à une dose de 25 à 50 μg / kg dans l'expérience n'a pas affecté la perception de la douleur..
L'une des propriétés très importantes de ce groupe de médicaments est leur capacité à réduire le besoin d'anesthésiques par inhalation. Kaukinen et Pyykko ont démontré une diminution de 15% de la concentration alvéolaire minimale de fluorothane au cours d'une expérience subaiguë chez des rats avec de la clonidine. Bloor et Flacke ont noté que la clonidine peut abaisser la CMA du fluorothane de plus de 50%, selon la dose. Cette diminution de la MAC est réversible avec les antagonistes alpha-2. Le facteur limitant est l'affinité de la clonidine pour les récepteurs alpha-1 adrénergiques et leur activation. Dans ce cas, il existe un antagonisme fonctionnel dans le système nerveux central. Des agonistes alpha-2 adrénergiques plus sélectifs peuvent réduire encore plus la MAC des anesthésiques inhalés. L'azépexole réduit la CMA de l'isoflurane chez les chiens de 85%, tandis que la dexmétédomidine, l'agoniste alpha-2 adrénergique le plus sélectif, réduit la CMA du fluorothane chez les animaux de plus de 95%. Cela prouve que le médicament lui-même peut agir comme un anesthésique. Dans ce cas, les récepteurs aux opiacés ne sont pas activés Cette diminution du besoin en anesthésie est également notée chez l'homme n'est pas limitée aux seuls anesthésiques par inhalation (voir ci-dessous).
Les agonistes alpha-2 adrénergiques peuvent également abaisser la pression intraoculaire, de sorte que ces médicaments peuvent être utilisés pour empêcher une augmentation de la pression intraoculaire pendant la laryngoscopie et l'intubation. On rapporte que ces médicaments réduisent la pression intraoculaire en réduisant à la fois la production d'humeur aqueuse et en facilitant le drainage de l'humeur aqueuse de l'œil. Cependant, le mécanisme du récepteur reste controversé, car certains auteurs pensent que l'imidazole plutôt que les récepteurs alpha-2 adrénergiques sont responsables de cette action..
L'utilisation expérimentale d'agonistes et d'antagonistes alpha-2 dans la recherche sur la protection des tissus cérébraux pendant l'ischémie a conduit à des données controversées.
Hoffman et coll. ont rapporté que la clonidine et la dexmédétomidine peuvent améliorer les résultats lorsqu'elles sont utilisées dans l'ischémie cérébrale globale non absolue. Récemment, l'effet neuroprotecteur de la dexmédétomidine a été confirmé dans une expérience chez des lapins atteints d'ischémie focale, même lorsque le médicament était administré après le début de l'ischémie. D'autre part, Gustafson et al. ont démontré que l'idazoxan, un antagoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques, peut également agir comme agent cérébroprotecteur dans l'ischémie globale. Ce paradoxe peut être résolu par un article récent de Maiese et al. Ils ont montré que l'idazoxan et la rilménidine, agonistes et antagonistes des récepteurs alpha-2 adrénergiques, ont une affinité pour les récepteurs de l'imidazole, par lesquels l'effet cérébroprotecteur est réalisé. Ainsi, les récepteurs alpha-2 adrénergiques ne sont pas impliqués dans ce mécanisme. Cependant, quel que soit le mécanisme d'action, nous pensons qu'il n'est pas associé aux vaisseaux cérébraux, bien que la dexmédétomidine puisse réduire le débit sanguin cérébral de manière dose-dépendante..
Le système cardiovasculaire.
Les effets des agonistes alpha-2 adrénergiques sur le système cardiovasculaire peuvent être classés en périphériques et centraux. Les agonistes alpha-2 inhibent la libération de noradrénaline par les terminaisons nerveuses présynaptiques périphériques, et cette propriété de ce groupe de médicaments entraîne une bradycardie. Jusqu'à présent, les récepteurs alpha-2 adrénergiques postsynaptiques n'ont pas été trouvés dans le myocarde, il est donc peu probable que les agonistes alpha-2 adrénergiques aient un effet direct sur le myocarde. Les récepteurs post-synaptiques alpha-2 adrénergiques sont présents dans les lits artériels et veineux, de sorte qu'une vasoconstriction y est possible..
D'un point de vue clinique, l'effet des adrénomimétiques alpha-2 sur le flux sanguin coronaire est le plus important dans l'effet de ces médicaments sur le lit vasculaire. Leur effet vasoconstricteur sur les vaisseaux coronaires peut provoquer une ischémie. Cependant, tout effet vasoconstricteur direct peut être compensé par une diminution du tonus sympathique. De plus, les adrénomimétiques alpha-2 favorisent également la libération d'un endothélium dérivé d'un facteur de relaxation (oxyde nitrique) dans les artères coronaires et augmentent le flux sanguin coronaire grâce au mécanisme de l'adénosine endogène et exogène dans un modèle in vivo..
L'administration intrathécale de clonidine entraîne un effet biphasique sur la pression artérielle, une petite dose (150 μg) provoquant une hypotension, tandis qu'une forte dose (450 μg) provoquant une hypertension, principalement due à une vasoconstriction périphérique. Une dose modérée (300 mcg) a peu d'effet sur la pression artérielle, principalement en raison de l'égalisation des effets périphériques et centraux.
La clonidine induit une hypotension et une bradycardie à travers les structures du SNC. Le mécanisme de ces effets peut inclure l'inhibition du tonus sympathique et la potentialisation du tonus parasympathique. Cependant, le mécanisme d'action exact est inconnu. Alors que le noyau du tractus solitaruis (on sait que cette structure est capable de réguler l'activité du système nerveux parasympathique) est un point central très important d'application de l'action de la clonidine. D'autres noyaux sont également connus: le locus coeruleus, le noyau moteur postérieur du nerf vague et le noyau reticularis lateralis, qui peuvent également être impliqués dans la mise en œuvre d'effets tels que l'hypotension et la bradycardie. La bradycardie est particulièrement fréquente chez les patients qui ont une fréquence cardiaque initialement basse et lorsque le bromure de vécuronium est utilisé comme relaxant musculaire, car il a un effet de type atropine..
Récemment, Tibricia et Bousquet et al. a confirmé que les récepteurs de l'imidazole jouent un rôle important dans le développement de l'effet hypotenseur lors de l'utilisation d'agonistes alpha-2 adrénergiques. Ils ont également suggéré que les effets antihypertenseurs et sédatifs des adrénomimétiques alpha-2 sont médiés par différents récepteurs..
Les agonistes alpha-2 adrénergiques ont également un effet antiarythmique. La dexmédétomidine soulage les arythmies induites par l'adrénaline pendant l'anesthésie au fluorothane. Les récepteurs adrénergiques alpha-2 centraux et les récepteurs d'imidazole sont impliqués dans l'action antiarythmique du médicament. Aucun effet antiarythmique n'a été observé dans une expérience sur des animaux, ce qui nous permet de supposer que cette action est réalisée par le nerf vague..
L'effet des adrénomimétiques alpha-2 sur le flux sanguin cérébral pendant l'anesthésie n'a pas non plus été négligé. Zornow et coll. et Karlsson et al. ont montré que la dexmédétomidine réduit le flux sanguin cérébral chez le chien pendant l'anesthésie à l'isoflurane et au fluorothane. Cette idée peut être intéressante car elle aide à protéger le cerveau d'une circulation sanguine excessive. Cette hypothèse a été récemment confirmée par le rapport de McPherson et Traystman, qui ont montré que la dexmédétomidine facilite la réponse du tissu cérébral à l'hypoxie pendant l'anesthésie à l'isoflurane..

Système respiratoire.
L'effet inhibiteur de la clonidine sur la respiration est imperceptible jusqu'à ce que de fortes doses soient utilisées. Eisenach a rapporté que l'administration intraveineuse de clonidine était hypoxique et associée à des modifications de l'agrégation plaquettaire. Bien que les agonistes alpha-2 adrénergiques puissent provoquer une dépression respiratoire modérée, l'effet de la clonidine à cet égard est significativement plus faible que l'effet de nombreux analgésiques narcotiques. Aux doses cliniquement appliquées, la dépression respiratoire ne peut être signalée que dans des tests très sensibles, tels que des études utilisant une ventilation à gaz à haute teneur en CO2. La clonidine n'augmente pas la dépression respiratoire qui peut être causée par les opiacés. De plus, la clonidine inhalée peut soulager la bronchoconstriction chez les patients souffrant d'asthme bronchique et peut également être utilisée chez les patients atteints du syndrome d'apnée du sommeil..
Système endocrinien.
Les adrénomimétiques alpha-2 améliorent la sécrétion de l'hormone de croissance. Bien que le mécanisme exact de ce phénomène ne soit toujours pas clair, Devsea et al. suggèrent que les récepteurs alpha-2 adrénergiques peuvent activer le facteur de libération de l'hormone de croissance. Les agonistes alpha-2, qui contiennent des structures imidazole, inhibent la stéroïdogenèse. Cependant, lors de l'utilisation de doses thérapeutiques moyennes, cet effet ne peut pas avoir une importance sérieuse. Ces médicaments réduisent le tonus sympathique, de sorte qu'ils peuvent soulager le soi-disant «stress chirurgical». Bien que des études in vitro aient montré que ces médicaments régulent la production de catécholamines dans la médullosurrénale, cet effet a été contesté par d'autres auteurs. En outre, les agonistes alpha-2 peuvent inhiber directement la production d'insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans dans le pancréas. Encore une fois, cette action n'entraînera pas d'hypoglycémie sévère si le médicament est utilisé à des doses thérapeutiques modérées..

Système digestif.
Les agonistes alpha-2 inhibent la production de salive, ce qui est bénéfique lorsqu'ils sont utilisés pour la prémédication. Les agonistes alpha-2 peuvent influencer la sécrétion d'acide chlorhydrique dans l'estomac par des mécanismes présynaptiques, bien qu'il n'y ait pas de changement significatif de l'acidité de l'environnement gastrique chez l'homme. Ces médicaments peuvent également bloquer la sécrétion d'eau et d'électrolyte dans la lumière de l'intestin grêle, ils sont donc efficaces pour traiter la diarrhée aqueuse.

système urinaire.
Les adrénomimétiques alpha-2 ont un effet diurétique, en particulier chez les animaux. L'inhibition de la production d'hormone antidiurétique (ADH) et une augmentation de la filtration glomérulaire sont les principaux mécanismes de cet effet. Récemment, il a été suggéré que ces médicaments stimulent la libération du facteur natriurétique auriculaire.

Système sanguin.
L'agrégation plaquettaire sous l'influence des agonistes alpha-2 adrénergiques augmente. En milieu clinique, cet effet est compensé par une diminution de la concentration des catécholamines circulantes.

L'utilisation d'agonistes adrénergiques alpha-2 dans la pratique de l'anesthésie.
Utiliser pour la prémédication.
Puisque les effets sédatifs, anxiolytiques et anti-sialoïques sont des avantages intéressants pour la prémédication, il n'est pas surprenant que ces médicaments doivent être utilisés pour la prémédication. Récemment, Doak et Duke ont rapporté que la clonidine orale 5 mcg améliorait les effets hyperkinétiques de l'induction de la kétamine. Un autre avantage des agonistes alpha-2 en tant que médicaments de prémédication est leur capacité à potentialiser l'effet analgésique d'autres médicaments, ainsi que leur capacité à réduire le besoin d'autres anesthésiques pendant la chirurgie. Cette action est toujours notée, quel que soit le type d'anesthésique, qu'il soit intraveineux, qu'il s'agisse d'un anesthésique par inhalation ou d'un blocage régional. Par exemple, Ghignone et al. ont rapporté que la prémédication avec de la clonidine orale à une dose de 5 μg / kg réduisait de 45% le besoin de fentanyl pour l'induction et l'intubation lors d'un pontage coronarien avec circulation artificielle. Dans le même groupe de patients, Flacke et ses collègues ont noté que la clonidine réduisait le besoin de sufentanil de 40%. Engleman et coll. a montré que la prémédication par la clonidine à une dose de 5 μg / kg réduit la dose de dropéridol nécessaire pour maintenir une hémodynamique stable pendant la chirurgie aortique. Une réduction de la dose de thiopental et de propofol pour l'induction a également été rapportée lors de l'utilisation de la clonidine ou de la dexmédétomidine pour la prémédication. Ces caractéristiques permettent au patient de récupérer plus rapidement de l'anesthésie. En utilisant la technique du potentiel évoqué pour évaluer la récupération après sédation de la clonidine et du diazépam, Kumar et al. ont constaté que ceux traités avec la clonidine se réveillaient plus rapidement. De plus, la clonidine orale à une dose de 150 mcg peut prolonger l'anesthésie rachidienne à la tétracaïne..
Les adrénomimétiques alpha-2 atténuent les réactions de stress grâce aux mécanismes de la catécholamine. Ceci est très important dans la pratique de l'anesthésie. Carabine et coll. a suggéré que la dose de clonidine la plus appropriée pour la prémédication est de 200 mcg, et nous n'en tirerons aucun avantage avec une augmentation de la dose. D'autres chercheurs recommandent des doses plus élevées. L'efficacité de la décmédétomidine est activement étudiée en Finlande. L'administration intraveineuse du médicament à des doses allant de 0,3 à 0,6 μg / kg a fourni un effet de prémédication optimal. Aantaa et coll. a également mené des études sur l'efficacité de l'administration intramusculaire du médicament, car ce mode d'utilisation est plus approprié dans un cadre clinique. Ils ont montré qu'avec l'injection intramusculaire du médicament à une dose de 1 μg / kg, la prémédication serait adéquate. Cependant, avec des interventions chirurgicales courtes, la durée de l'effet sédatif dépasse la durée de l'opération elle-même..
Flacke et coll. ont rapporté que les paramètres hémodynamiques chez les patients pendant un pontage coronarien avec AIC étaient meilleurs et que la dose du médicament était réduite. Ghignone et coll. ont rapporté les mêmes résultats dans un groupe similaire de patients. Bien que ces avantages aient été confirmés chez les patients subissant un pontage coronarien, cet avantage significatif n'a pas été observé chez les patients subissant des interventions sur l'artère carotide. Les adrénomimétiques alpha-2 ont été utilisés avec succès en anesthésiologie gériatrique.
Récemment, des agonistes alpha-2 adrénergiques ont été utilisés pour la prémédication en anesthésiologie pédiatrique. Il a été confirmé que la clonidine est plus efficace à cet effet que le diazépam chez les patients âgés de 4 à 12 ans. De plus, chez les enfants traités par clonidine, l'hémodynamique était plus stable pendant l'intubation, sans hypotension ni bradycardie significatives..
L'un des inconvénients importants de l'administration orale de clonidine pour une prémédication à une dose de 300 μg est que le médicament n'affecte pas le volume courant, la fréquence respiratoire ou la tension de dioxyde de carbone en fin d'expiration. Cependant, le médicament interfère avec les réponses au CO2, ce qui suggère que le médicament est potentiellement une dépression respiratoire. En revanche, Bailley et al. a montré que l'administration orale de clonidine à une dose de 4 à 5 μg / kg n'a pas supprimé ces réactions. Des résultats similaires ont été rapportés par Jarviss et al. De plus, ces deux rapports ont démontré que la clonidine ne potentialise pas la dépression respiratoire induite par les opiacés. Un autre inconvénient bien connu de la clonidine est la bradycardie et l'hypotension. Ces complications ont été décrites dans plusieurs rapports. L'atropine est le médicament de choix pour le traitement de la bradycardie, mais à des doses de clonidine (plus de 5 mcg / kg), l'effet de l'atropine peut survenir plus tard que d'habitude. D'autre part, la clonidine potentialise l'effet presseur de l'éphédrine.
Utilisation peropératoire.
Bien que les agonistes alpha-2 adrénergiques aient des effets sédatifs et analgésiques, ils sont rarement utilisés comme seul médicament en anesthésie. Nous avons plusieurs articles décrivant leur utilisation pendant l'opération. Segal et coll. ont étudié l'efficacité de l'administration parentérale de clonidine pendant la période périopératoire. Ils ont rapporté un besoin réduit d'anesthésique, une plus grande stabilité hémodynamique, un réveil plus rapide et un besoin moindre de morphine pour le soulagement de la douleur dans la période postopératoire chez les patients ayant subi une chirurgie abdominale basse. Quintin rapporte les mêmes bénéfices de la clonidine dans les interventions aortiques abdominales, en plus d'une diminution de la concentration de norépinéphrine, d'épinéphrine et de vasopressine dans le sang des patients après une intervention chirurgicale (perfusion intraveineuse de clonidine pendant la période périopératoire à une dose de 7 μg / kg pendant 120 min). diminution du besoin d'analgésiques narcotiques après la chirurgie.
Une autre façon d'utiliser les agonistes alpha-2 adrénergiques est leur introduction dans l'espace sous-arachnoïdien ou épidural pour potentialiser les anesthésiques locaux. Racle et coll. ont rapporté que l'administration intrathécale de clonidine à une dose de 150 mcg chez les patients âgés augmentait et prolongeait l'anesthésie rachidienne avec la bupivacaïne, et cette méthode était plus efficace que l'association de bupivacaïne et de noradrénaline (200 mcg). Bonnett et coll. a montré que la clonidine prolonge en fonction de la dose l'anesthésie spinale à la tétracaïne. En ce qui concerne l'anesthésie péridurale, l'ajout de clonidine à la lidocaïne augmente l'efficacité du soulagement de la douleur. Un autre avantage est la plus grande stabilité hémodynamique et l'effet sédatif de la clonidine par rapport à la lidocaïne ou à la combinaison de lidocaïne et d'adrénaline. L'administration péridurale et intraveineuse de clonidine réduit le besoin d'analgésiques narcotiques pendant la période postopératoire.

Utilisation en période postopératoire.
Le puissant effet analgésique des agonistes alpha-2 permet leur utilisation en période postopératoire. La voie d'administration épidurale est la plus pratique dans ce cas. L'efficacité de la clonidine dans ce cas dépend de l'intensité de la douleur. De nombreux auteurs ont confirmé l'efficacité du médicament lorsqu'il est utilisé en orthopédie, en gynécologie, en chirurgie thoracique et abdominale. Ils ont utilisé différentes doses de clonidine (une moyenne de 3 μg / kg épidurale). Les effets indésirables les plus graves des doses bolus étaient la dépression respiratoire, l'hypotension et la bradycardie..
Afin d'éviter tous ces problèmes, une administration péridurale continue à long terme de très petites doses de clonidine (800 μg - bolus, puis 20 μg / heure) a été proposée.Dans ce cas, il est intéressant d'associer la clonidine à des anesthésiques locaux et des analgésiques narcotiques, et cette technique est particulièrement justifiée en pratique obstétricale pendant et après la césarienne. Fait intéressant, si la bupivacaïne est remplacée par la 2-chloroprocaïne, il existe alors un antagonisme entre celle-ci et la clonidine en ce qui concerne l'action analgésique, la même situation a été notée avec les opiacés. En plus de ce qui précède, il convient de noter que la clonidine est efficace en tant que mono-préparation (150 μg épidurale une fois) pour un soulagement suffisamment fiable de la douleur après une césarienne.
Il existe également des preuves que la clonidine est efficace pour soulager la douleur après une intervention chirurgicale mineure lorsqu'elle est administrée par voie intramusculaire (2 μg / kg). Malgré le fait que la concentration du médicament dans le plasma soit plus élevée qu'avec l'administration péridurale, la fréquence des effets secondaires tels que l'hypotension, la bradycardie et les frissons reste inchangée..
Une autre voie d'administration peut être intraveineuse. Il a été rapporté que 150 μg de clonidine et 5 mg de morphine sont également efficaces après des interventions orthopédiques. Cependant, cet effet n'a pas été observé après cholécystectomie..
L'utilisation de la clonidine chez les patients atteints de maladie coronarienne reste controversée en raison du fait qu'une diminution de la consommation d'oxygène et une dépression respiratoire sont possibles..

Autres applications.
Les agonistes alpha-2 ayant un puissant effet analgésique, leur utilisation est justifiée non seulement en période postopératoire. L'utilisation épidurale de clonidine à une dose de 100 à 900 mcg est efficace chez les patients souffrant de douleurs neuropathiques. La clonidine épidurale peut également être efficace dans le traitement des patients atteints de dystrophie sympathique réflexe réfractaire. L'hyperalgésie chez ces patients peut également être éliminée avec l'utilisation de formes transdermiques de clonidine. Ces formes sont également bonnes pour soulager la douleur dans la neuropathie diabétique. Très probablement, l'effet est réalisé ici sur une base périphérique..
Les rapports selon lesquels l'administration intrathécale de clonidine en association avec la morphine ou l'hydromorphone sont une excellente alternative pour le traitement de la douleur chez les patients cancéreux en phase terminale semblent plutôt anecdotiques. Un rapport rapporte l'utilisation intrathécale réussie de la clonidine dans le développement de la tolérance à la morphine. Cela mérite certainement une attention particulière, car cela aidera ces patients..

conclusions
Dans cette revue, nous avons essayé de fournir aux étudiants et aux praticiens du matériel de travail sur le mécanisme d'action, la physiologie et la pharmacologie d'une nouvelle classe d'anesthésiques - les alpha-2 adrénomimétiques. Aujourd'hui, leurs avantages sont devenus encore plus clairs, depuis que des médicaments supersélectifs de cette classe ont été synthétisés. Des découvertes récentes en biologie moléculaire ont permis d'identifier des sous-classes de récepteurs et de synthétiser les médicaments les plus sélectifs et les plus sûrs pour l'anesthésie.

Caractéristiques générales des médicaments du groupe des alpha2-agonistes

Clinique de thérapie expérimentale de l'Institut de recherche de KO RONTS nommé d'après N.N. Académie russe des sciences médicales Blokhin avec la clinique vétérinaire "Biocontrol", Société vétérinaire anesthésique - VITAR.
A.I. Gimelfarb, D.A. Evdokimov, D.A. Vdovina, E.A. Kornyushenkov

Les agonistes des récepteurs alpha2-adrénergiques (agonistes alpha2-adrénergiques, alpha2-agonistes) ont de nombreux effets sur l'organisme, parmi lesquels la sédation et l'analgésie sont les plus importantes. L'un des premiers médicaments du groupe des alpha2-agonistes est la clonidine, qui est toujours utilisée en médecine humaine comme antihypertenseur. La xylazine en tant qu'agent antihypertenseur n'a pas pris racine dans la médecine humaine en raison de ses propriétés sédatives prononcées, mais grâce à ces propriétés, elle a acquis une grande popularité en médecine vétérinaire. Puis, à la fin des années 60. le mécanisme de son action était inconnu; plus tard, il a été découvert qu'il s'agissait d'un agoniste spécifique des récepteurs alpha2-adrénergiques. Un peu plus tard, des médecins spécialistes ont attiré l'attention sur les nouvelles propriétés des alpha2-agonistes et ont commencé une étude active de ces médicaments chez l'homme. En anesthésiologie médicale, un seul médicament de ce groupe est désormais autorisé à être utilisé - la dexmédétomidine, mais en anesthésie vétérinaire, plusieurs médicaments du groupe des alpha2-agonistes ont trouvé une large application à la fois. En plus de la xylazine, des alpha2-agonistes tels que la détomidine, la médétomidine, la dexmédétomidine et la romifidine sont utilisés en médecine vétérinaire. La médétomidine est un mélange de deux isomères - la lévomédétomidine et la dexmédétomidine, dont seul le second a une activité contre les récepteurs alpha2-adrénergiques. La médétomidine et la dexmédétomidine sont considérées comme les médicaments les plus prometteurs et sont actuellement les plus étudiés..

Les principaux effets des alpha2-adrénoagonistes sont l'anxiolyse, la sédation, la sympatholyse et l'analgésie. Les alpha2-agonistes ne sont pas des anesthésiques au sens littéral du terme et ont une utilisation limitée en tant que monocomposant pour l'anesthésie et l'analgésie, mais leur utilisation en combinaison avec d'autres sédatifs, analgésiques et anesthésiques dans certains cas améliore la qualité de l'anesthésie et réduit considérablement le besoin de cette dernière. Les récepteurs alpha2-adrénergiques se trouvent dans diverses parties du corps, à la fois dans le système nerveux central et au-delà. Ils peuvent être localisés de manière présynaptique et post-synaptique; des récepteurs alpha2-adrénergiques extrasynaptiques sont également connus. Le ligand naturel des récepteurs alpha2-adrénergiques est la norépinéphrine. L'anxiolyse et la sédation sont principalement associées à la stimulation des récepteurs alpha2-adrénergiques postsynaptiques du locus coeruleus du tronc cérébral (Lemke, 2004). L'effet analgésique est principalement médié par l'activation des récepteurs noradrénergiques alpha2 présynaptiques dans les cornes dorsales de la moelle épinière. L'activation des récepteurs alpha2-adrénergiques du centre vasomoteur médullaire entraîne une diminution de la libération de noradrénaline et une diminution de l'activité sympathique centrale, qui se manifeste par une diminution de la fréquence cardiaque et une diminution de la pression artérielle (Mizobe et Maze, 1995). Différents alpha2-agonistes diffèrent les uns des autres principalement par la durée d'action, ainsi que par la spécificité et la sélectivité de l'action par rapport aux récepteurs alpha2-adrénergiques. Ainsi, la spécificité relative de la xylazine pour les récepteurs alpha2 / alpha1 est de 160, tandis que la spécificité de la clonidine, de la détomidine et de la dexmédétomidine est de 220, 260 et 1620, respectivement (Virtanen, 1989). D'autre part, il existe des différences significatives de sensibilité à différents alpha2-agonistes chez différentes espèces animales. Par exemple, les bovins sont 10 fois plus sensibles à la xylazine que les chevaux et les chiens, mais ont la même sensibilité à la médétomidine que les chiens, et presque la même, voire moins, la sensibilité à la détomidine que les chevaux. Dans le même temps, les porcs sont très résistants à l'action des alpha2-agonistes (Adams, 2001). Il est possible que la réponse différente chez différentes espèces animales soit associée à l'expression et à la fonction de différents sous-types de récepteurs alpha2-adrénergiques, ainsi qu'à la spécificité de divers médicaments par rapport aux récepteurs alpha2 et alpha1-adrénergiques..

L'effet analgésique des alpha2-agonistes est le plus prononcé avec l'administration épidurale ou sous-arachnoïdienne (Sabbe et al., 1994). Lorsqu'ils sont administrés par voie systémique, les alpha2-agonistes présentent également une activité analgésique, mais il est souvent difficile de distinguer la véritable analgésie de l'incapacité à répondre à des stimuli douloureux..

Sur le système cardiovasculaire, les alpha2-agonistes ont un effet biphasique, qui est particulièrement prononcé après une injection bolus du médicament. La première phase est caractérisée par une augmentation temporaire de la pression artérielle immédiatement après l'administration d'un alpha2-agoniste à la suite d'une vasoconstriction et une augmentation de la résistance vasculaire périphérique, qui est associée à l'activation des récepteurs alpha2-adrénergiques post-synaptiques des cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins. Une augmentation de la pression artérielle, à son tour, augmente l'activité des barorécepteurs, ce qui provoque une bradycardie vagale réflexe. De plus, à mesure que le médicament traverse la BHE et que des effets centraux se développent, une diminution graduelle de la pression artérielle est observée, bien que la résistance vasculaire périphérique reste élevée (Pypendop et Verstegen, 1998; Kuusela et al., 2000); la bradycardie persiste, considérée comme une conséquence de la sympatholyse. Fait intéressant, à mesure que la dose de médétomidine augmente de 1 μg / kg à 5 μg / kg, la bradycardie devient plus prononcée, et à mesure que la dose augmente de 5 μg / kg à 20 μg / kg, la fréquence cardiaque reste presque inchangée (Pypendop et Verstegen, 1998). Des études récentes suggèrent que les effets centraux des alpha2-agonistes peuvent également contribuer au développement de la bradycardie au début de l'action (Hankavaara, 2009).

Le débit cardiaque dans le contexte de l'action des alpha2-agonistes diminue en raison d'une diminution de la contractilité et d'un ralentissement de la fréquence cardiaque. Dans une étude chez le chien, avec une diminution de 10% de la contractilité et une diminution de 33% de la fréquence cardiaque, le débit cardiaque a diminué de 50%, et avec une diminution de la contractilité de 20% et de la fréquence cardiaque de 60%, le CO a diminué de 70% (Carter et al., 2010 ). On pense que les alpha2-agonistes n'ont pas d'effet inotrope négatif direct sur le myocarde et que la diminution de la contractilité est médiée par la sympatholyse d'une part, et une augmentation de la résistance vasculaire périphérique d'autre part. Avec la perfusion de petites doses d'alpha2-agonistes sans injection bolus du médicament avant le début de la perfusion, la biphasicité est moins prononcée. Déjà au début de la perfusion chez le chien, il y a une diminution progressive de la fréquence cardiaque et une diminution du débit cardiaque, qui continuent de diminuer à mesure que la concentration du médicament dans le sang augmente. La pression artérielle au début de la perfusion augmente légèrement ou reste inchangée, après quoi elle commence à diminuer progressivement, tandis que la résistance vasculaire périphérique continue d'augmenter et reste élevée tout au long de la période de perfusion (Carter et al., 2010). Ceci est incompatible avec la suggestion précédente selon laquelle la diminution de la pression est associée à une vasodilatation, qui se développe dans la deuxième phase..

Une résistance périphérique accrue augmente la postcharge myocardique et peut aggraver la régurgitation chez les animaux atteints d'endocardiose valvulaire mitrale (Pascoe, 2009). De plus, chez le chien, les alpha2-adrénoagonistes provoquent fréquemment un bloc auriculo-ventriculaire de grade 1 et 2 (Haskins et al., 1986), et des cas de battements ventriculaires prématurés ont également été rapportés (Moens et Fargetton, 1990). Chez le chat, selon Lamont et al. (2001), la médétomidine entraîne une diminution de la contractilité et du débit cardiaque, et une augmentation simultanée de la résistance vasculaire périphérique et de la pression veineuse centrale; dans le même temps, la tension artérielle, le pH, la tension d'oxygène et de dioxyde de carbone ne changent pas. Selon les mêmes auteurs, l'utilisation d'alpha2-agonistes pourrait jouer un rôle positif chez les animaux atteints de cardiomyopathie hypertrophique et d'obstruction de la voie de sortie ventriculaire gauche (Lamont et al., 2002).

Les alpha2-agonistes peuvent provoquer une dépression respiratoire, dont le degré est très variable et dépend à la fois de la dose du médicament et de l'utilisation simultanée d'autres médicaments. Dans certains cas, l'hypoventilation peut devenir sévère. Les chiens qui reçoivent une administration intraveineuse de médétomidine ou de dexmédétomidine en bolus peuvent présenter une apnée à court terme et une cyanose légère, qui n'est généralement pas associée à une hypoxémie sévère (Kuusela et al., 2000). L'administration de kétamine à des chiens préalablement traités par la xylazine peut entraîner une hypoventilation sévère et une diminution du pH sanguin artériel en présence d'acidose respiratoire (Haskins et al., 1986). L'hypoxémie associée à l'utilisation d'alpha2-agonistes est une complication fréquente chez les ovins et est particulièrement prononcée en cas d'administration intraveineuse rapide du médicament; également chez cette espèce animale, il y a des cas fréquents d'œdème pulmonaire lors de l'utilisation d'alpha2-agonistes (Kästner, 2006).

Haskins et coll. (1989), parmi d'autres effets des alpha2-agonistes, notent une diminution de l'espace mort, une diminution de la résistance pulmonaire et une augmentation du volume courant; cependant transport O2 aux tissus selon ces auteurs est réduite. Benson et coll. (1985), analysant les causes de décès inexpliqués chez les chiens après une anesthésie à la xylazine avec kétamine, suggèrent qu'une diminution de la perfusion tissulaire sous-tend des changements fatals.

Les autres effets indésirables des alpha-2-adrénoagonistes comprennent: hyperglycémie, hypothermie, vomissements, polyurie, diminution de la fonction motrice et sécrétoire du tractus gastro-intestinal, diminution de la salivation, diminution de la pression intraoculaire, mydriase, augmentation de l'agrégation plaquettaire, diminution de la synthèse des hormones stéroïdes. L'hyperglycémie est une conséquence de l'inhibition directe de la production d'insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas, dont le degré dépend de la dose. La polyurie est associée à une inhibition de la production d'hormones antidiurétiques et à une augmentation de la filtration glomérulaire (Adams 1). Selon Pascoe (2009), cet effet peut jouer un rôle négatif chez les animaux hypovolémiques, mais les données manquent encore à ce sujet. Les vomissements sont une complication fréquente chez le chien et en particulier chez le chat qui survient généralement après l'administration intramusculaire d'un alpha2-agoniste (Vainio, 1989; Haskins et al., 1986;). Les chiens peuvent développer une dilatation gastrique aiguë quelques heures après l'administration de xylazine, en particulier chez certaines races telles que le basset, le dogue allemand et les setters. L'accumulation accrue de gaz dans l'estomac et les intestins peut interférer avec l'interprétation des résultats de divers tests diagnostiques (Adams, 2001).

Les alpha2-adrénoagonistes sont utilisés à la fois comme médicaments indépendants pour fournir une sédation et une analgésie, et en association avec d'autres médicaments pour la prémédication, l'induction et / ou le maintien de l'anesthésie. Pour une utilisation systémique, les médicaments sont administrés par voie intraveineuse en bolus ou en perfusion continue. Une perfusion IV continue de très petites doses d'alpha2-agonistes peut être utilisée pour fournir une sédation, une analgésie et un effet anxiolytique à long terme. Chez le chat, une seule injection intramusculaire de médétomidine à une dose de 80 μg / kg ou de dexmédétomidine 40 μg / kg permet de réaliser des procédures mini-invasives comme la radiographie, la radiothérapie, l'ouverture d'un abcès, la coupe de cheveux, etc. la même étude a démontré que lorsqu'ils sont utilisés seuls, même à des doses élevées, les agonistes alpha2 ne conviennent pas à des procédures plus invasives telles que la castration, la laryngoscopie ou même le brossage (Granholm, 2006). Kuo et coll. (2004) ont montré que l'ajout de butorphanol ou d'hydromorphone à la médétomidine peut augmenter l'analgésie et la sédation sans augmenter les effets secondaires cardiovasculaires chez les chiens. Une augmentation significative de l'effet sédatif avec des changements relativement faibles du système cardiovasculaire a également été démontrée lorsque les doses minimales de médétomidine (1 μg / kg) étaient co-administrées avec le butorphanol (0,1 mg / kg) (Girar et al., 2010). Des doses ultra-faibles d'agonistes alpha2 hautement sélectifs peuvent être utilisées pour l'analgésie postopératoire en association avec des opioïdes et pour soulager l'agitation et la dysphorie chez les chiens et les chats (Lemke, 2004). Une diminution de la concentration alvéolaire minimale d'isoflurane de 18% et de 59% a été démontrée avec une perfusion de dexmédétomidine à des doses de 0,5 μg / kg / h et 3 μg / kg / h, respectivement (Pascoe et al., 2006). Pendant l'anesthésie à l'isoflurane chez les chiens recevant une perfusion de dexmédétomidine, les effets cardiorespiratoires de la dexmédétomidine sont moins prononcés qu'avec l'anesthésie au propofol (Lin, 2008). L'anesthésie basée sur un alpha2-agoniste avec la kétamine se caractérise par une induction rapide et généralement silencieuse, une bonne relaxation musculaire et une analgésie, permettant des manipulations hautement invasives. Plusieurs études ont montré que la kétamine neutralise partiellement la bradycardie et les modifications de l'ECG résultant de l'action des alpha2-agonistes chez le chien (Haskins et al., 1986; Moens et Fargetton (1990), réduit en fonction de la dose le risque de vomissements avec l'introduction d'alpha2-adrénoagonistes chez chez le chat (Verstegen et al., 1990) La même étude a confirmé les résultats antérieurs sur l'augmentation de la dépression respiratoire avec l'augmentation de la dose de kétamine en présence d'alpha2-agonistes.

Avec l'administration épidurale et sous-arachnoïdienne d'alpha2-agonistes, une analgésie se développe, médiée par l'activation de récepteurs alpha2-adrénergiques présynaptiques et postsynaptiques situés dans les cornes dorsales de la moelle épinière. Selon Campagnol et al. (2007), l'administration péridurale de dexmédétomidine à des chiens fournit un effet analgésique supplémentaire, entraînant une diminution de la concentration alvéolaire minimale d'isoflurane. Rector et coll. (1997) ont montré que l'administration épidurale de xylazine à des chiens réduit la réponse à la stimulation de la douleur somatique dans une plus grande mesure que la réponse à la stimulation viscérale. Cependant, l'administration péridurale d'alpha2-agonistes produit souvent les mêmes effets cardio-respiratoires négatifs que l'administration systémique. Vesal et coll. (1996), ont montré que chez le chien, l'analgésie postopératoire après administration épidurale de médétomidine est comparable à celle après administration épidurale d'oxymorphone, mais accompagnée de bradycardie, chez certains animaux, on observe un bloc auriculo-ventriculaire du 2ème degré. Dans une autre étude chez le chien, l'ajout de médétomidine à la morphine n'a amélioré que légèrement l'analgésie péridurale après une chirurgie du genou par rapport à la morphine seule (Pacharinsak, 2003). Ainsi, la place des alpha2-agonistes comme médicaments pour l'anesthésie / analgésie péridurale / sous-arachnoïdienne n'a pas encore été déterminée..

La durée d'action des différents alpha2-agonistes varie, mais ils ont tous un effet à assez long terme. Cependant, l'action des alpha2-agonistes peut être interrompue par l'administration d'antagonistes spécifiques des récepteurs alpha2-adrénergiques, tels que l'atipamézole et la yohimbine, qui entraînent une inversion rapide des effets cardio-respiratoires, mais ils éliminent également la sédation et l'analgésie. La yohimbine est un alpha2-antagoniste moins sélectif et moins spécifique et son utilisation est souvent agitée, par conséquent l'utilisation d'un atipamézole plus sélectif et hautement spécifique est considérée comme préférable (Lammintausta, 1991). Il est possible qu'une nouvelle génération d'antagonistes alpha2 apparaisse bientôt dans la pratique clinique, qui ne pénètrent pas dans la BHE et n'ont qu'un effet périphérique. Des recherches récentes ont montré que ces médicaments sont capables de réduire les effets négatifs de la dexmédétomidine sur le système cardiovasculaire sans affecter de manière significative les niveaux de sédation (Honkavaara et al., 2009).

Selon les instructions pour les médicaments appartenant au groupe des alpha2-adrénoagonistes, leur utilisation chez les animaux atteints de maladies du système cardiovasculaire est contre-indiquée. Ceci, cependant, ne concorde pas avec le fait qu'en médecine humaine, ces médicaments ont été étudiés spécifiquement chez des patients cardiaques. Trois médicaments ont été activement étudiés chez l'homme - la clonidine, le mivaserol et la dexmédétomidine. L'accent était mis sur les propriétés cardioprotectrices des alpha2-agonistes. Ainsi, plusieurs études ont montré que les patients qui prenaient de la clonidine en période préopératoire étaient moins susceptibles de subir une ischémie myocardique. Une autre étude dans laquelle les patients ont continué à recevoir le médicament pendant la chirurgie et pendant plusieurs jours après, les taux de survie à 30 jours et à 2 ans étaient plus élevés dans le groupe clonidine par rapport au placebo. Un certain nombre d'études ont montré que la perfusion périopératoire de mévaserol chez les patients atteints de coronaropathie réduit non seulement l'incidence de l'ischémie myocardique, mais réduit également le nombre de complications et améliore l'issue de la période postopératoire. La perfusion de dexmédétomidine pendant la chirurgie permet d'éviter les épisodes de tachycardie et d'hypertension artérielle, mais elle augmente généralement le volume de perfusion et le nombre de vasopresseurs (Fleisher, 2009). En raison de l'action ambiguë des alpha2-agonistes, on pense qu'ils ne devraient pas être utilisés (ou utilisés avec prudence) chez les animaux atteints de maladies systémiques graves. Il est possible qu'avec l'avènement de nouvelles données scientifiques, cette position soit révisée..

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Estivale:

La caractéristique générale des médicaments alpha2-adrénergiques utilisés en anesthésie vétérinaire

Les agonistes alpha2-adrénergiques, tels que la xylazine, la médétomidine et autres, sont largement utilisés en anesthésie vétérinaire en raison de leurs propriétés anxiolytiques, sédatives et antinociceptives. Ils sont utilisés seuls comme agents sédatifs / analgésiques, associés à d'autres agents anesthésiques ou administrés sous forme de perfusions à débit constant. Bien que l'utilisation d'alpha2-agonistes semble être très bénéfique, ils ont des effets cardiovasculaires dose-dépendants, qui comprennent une résistance vasculaire systémique accrue, une bradycardie, une diminution de l'autput cardiaque, une hyper- et une hypotension. En revanche, l'alpha2-adrénoagoniste le plus sélectif, la dexmédétomidine, est exploité chez les patients humains pour une sédation en unité de soins intensifs et en périopératoire avec des effets indésirables rares. La dexmédétomidine est maintenant disponible pour les petits animaux, mais il reste encore beaucoup de questions concernant l'administration sûre des alpha2-agonistes dans la pratique vétérinaire. Dans la présente revue, nous essayons de résumer les anciennes connaissances et les résultats des dernières études sur les alhpa2-agonistes, afin d'optimiser l'exploitation de ces médicaments.